Vita difficile quella di Nicholas Brendon, sia dal punto di vista della salute che dal punto di vista delle vicende che lo hanno visto coinvolto, e terminata troppo presto a solo 54 anni.
Dopo essere stato lasciato dalla ragazza e licenziato dal lavoro, partecipa quasi per sfida a un provino per il pilot di Buffy the Vampire Slayer. Viene preso e ottiene il ruolo regolare di Xander Harris per tutte le stagioni della serie.
Dopo Buffy ha qualche ruolo minore finché approda a Criminal Minds, dove pur non essendo regular partecipa a un gran numero di episodi.
Partipa anche alla web serie di fantascienza Untitled Web Series About a Space Traveler Who Can Also Travel Through Time, con un ruolo ricorrente.
Negli ultimi anni problemi con la legge e con la salute lo hanno perseguitato. È stato arrestato varie volte per resistenza a pubblico ufficiale, vandalismo, violenza e abuso sulla compagna, pur senza mai avere condanne detentive.
Problemi alla spina dorsale, per i quali è stato sottosto a diverse operazioni, sono risultate in una parziale paralisi.
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