È passato un anno da quando sono tornati ed ora per i 4400 è arrivato il momento della verità. L’agente del NTAC Diana Skouris ha formalmente adottato Maia e ha ripreso Tom Baldwin come partner. Insieme indagano su uno dei 4400 che sta influenzando i pazienti di un ospedale psichiatrico. Jordan Collier diventa tutore di Shawn e apre “Il Centro 4400”, un luogo per non-membri per scoprire “il 4400 che è in loro stessi”. Nel frattempo, Richard, Lily e la piccola Isabelle si trovano costretti ad abbandonare la propria casa….